Da Onc Live
Una nuova ricerca del Dana-Farber Cancer Institute dimostra che una nuova classe di farmaci provoca la morte delle cellule tumorali in tumori come il carcinoma polmonare a piccole cellule, con un checkpoint del ciclo cellulare di controllo di qualità disattivato, noto come checkpoint G1/S. Le prove raccolte nell’Oser Lab del Dana-Farber supportano la sperimentazione della strategia sugli esseri umani. Uno studio clinico di fase 1 è ora aperto a livello nazionale per pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma mammario triplo negativo e altri tumori.
I risultati sono stati pubblicati su Nature.
“Questo è il primo farmaco di grado clinico a inibire direttamente le cicline nel ciclo cellulare“, afferma il Dott. Matthew Oser, ricercatore e oncologo toracico, autore senior dello studio. “La nostra ricerca che utilizza la biologia cellulare e lo screening genetico rivela un meccanismo di morte cellulare in due fasi, specifico nelle cellule tumorali, che non si verifica nelle cellule normali“.
C’è una forte necessità di nuovi farmaci per il carcinoma polmonare a piccole cellule. Circa il 90% di questi tumori è innescato e guidato da mutazioni che causano la perdita di due oncosoppressori, proteine che proteggono attivamente dal cancro. Tuttavia, contrastare direttamente queste perdite non è possibile con farmaci a piccole molecole.
“È più come perdere i freni di un’auto che avere qualcosa che stimola la crescita e può essere bloccato“, afferma Oser.
I oncosoppressori persi, RB1 e TP53, sono entrambi coinvolti nel ciclo cellulare, in cui le cellule progrediscono attraverso una serie di fasi di crescita che portano alla divisione cellulare. In particolare, RB1 aiuta a sospendere il ciclo cellulare in una fase iniziale, nota come checkpoint G1/S, in modo che la cellula possa eseguire controlli di qualità e riparazioni se necessario. Anche TP53 è indirettamente coinvolto in questi controlli.
Una ricerca condotta dal laboratorio del Premio Nobel William G. Kaelin Jr., MD, alla fine degli anni ’90 ha proposto il concetto di colpire le cicline nelle cellule tumorali con elevata attività di un fattore chiamato E2F, come nel caso delle cellule tumorali che hanno perso RB1 e TP53. Tuttavia, solo alla fine degli anni 2010 gli sviluppatori di farmaci di Circle Pharma, un’azienda biotecnologica di San Francisco, in California, hanno scoperto una nuova chimica che avrebbe permesso la creazione di farmaci che colpiscono con precisione le cicline, rendendo questo un approccio terapeutico trattabile.
L’Oser Lab, guidato dal primo autore e borsista post-dottorato Shilpa Singh, ha collaborato con Circle Pharma per determinare esattamente come i farmaci, chiamati inibitori diretti delle cicline (più specificamente inibitori RxL delle cicline A/B), agissero sulle cellule tumorali e sulle cellule normali. Il lavoro del suo laboratorio ha scoperto un meccanismo complesso che porta alla morte cellulare, ma solo nelle cellule in cui l’attività di E2F è già elevata.
Secondo lo studio, una certa forma di inibitore diretto della ciclina interrompe le interazioni proteina-proteina di due diverse cicline (ciclina A e B) e queste interazioni normalmente garantiscono il controllo di qualità e la corretta progressione del ciclo cellulare. Il blocco di queste interazioni porta a un accumulo di errori nella cellula che ne determina la morte. La prima interazione è tra ciclina A ed E2F. L’inibizione di tale interazione, unita a livelli elevati di attività di E2F, determina un aumento del danno al DNA. La seconda interazione è tra ciclina B e MYT1. L’inibizione di tale interazione causa la morte della cellula tumorale durante la fase di divisione cellulare del ciclo cellulare chiamata mitosi.
Oser ha scoperto che le cellule normali trattate con il farmaco non sono così suscettibili al danno al DNA e alla morte cellulare perché non presentano livelli elevati di attività di E2F.
“Le cellule normali sono circa da 100 a 1000 volte meno sensibili al farmaco rispetto alle cellule tumorali“, afferma Oser. “Se il farmaco avesse avuto lo stesso effetto sulle cellule normali, non sarebbe un trattamento fattibile“.
Questa scoperta indica che esiste la possibilità di trovare una dose efficace contro il cancro senza effetti collaterali incontrollabili. Oser e colleghi hanno testato il farmaco su xenotrapianti derivati da pazienti e hanno scoperto che i tumori polmonari a piccole cellule trattati con il farmaco hanno smesso di crescere. Altri esperimenti preclinici hanno anche suggerito che il farmaco sia attivo in altri tumori che hanno disattivato il checkpoint del ciclo cellulare G1/S.
Sulla base di queste evidenze, è ora aperto uno studio clinico di fase 1 presso il Dana-Farber e in tutti gli Stati Uniti per iniziare a testare un composto correlato chiamato CID-078 su esseri umani affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma mammario triplo negativo e altri tumori.