Uno studio randomizzato potrebbe essere fondamentale per il brensocatib
Da Medpage Today
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Lo studio ASPEN ha dimostrato che il trattamento sperimentale dell’infiammazione delle vie aeree con brensocatib ha ridotto le riacutizzazioni in pazienti affetta da bronchiectasie.
L’inibitore della dipeptidil peptidasi 1 (DPP-1) ha ridotto il tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari di circa il 20% rispetto al placebo: 1,02 con 10 mg, 1,04 con 25 mg e 1,29 con placebo (rate ratio 0,79 e 0,81, P aggiustato = 0,004 e 0,005, rispettivamente).
Il trattamento con brensocatib ha anche aumentato il tempo alla prima riacutizzazione e la percentuale di pazienti rimasti liberi da riacutizzazioni a 52 settimane, come riportato da James Chalmers, MBChB, PhD, del Ninewells Hospital di Dundee, in Scozia, e colleghi sul New England Journal of Medicine.
Brensocatib, “sebbene non sia la cura di tutti mali, è un gradito ‘nuovo arrivato’“, hanno scritto Scott C. Bell, MBBS, MD, e Keith Grimwood, MBChB, MD, entrambi della Griffith University nel Queensland, in Australia, in un editoriale di accompagnamento, che sottolinea l’analoga riduzione delle esacerbazioni nelle revisioni sistematiche degli antibiotici inalatori (22%), sebbene inferiore a quella osservata con i macrolidi orali (42%).
“Le differenze negli studi e la mancanza di confronti diretti precludono confronti affidabili“, hanno riconosciuto gli editorialisti. “Tuttavia, brensocatib potrebbe essere un sostituto adatto quando un paziente non è in grado di ricevere antibiotici a lungo termine a causa dei loro effetti avversi o se la resistenza antimicrobica è un problema“.
Lo sviluppatore del farmaco Insmed ha presentato alla FDA una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio basata sui dati, con la speranza che brensocatib possa diventare il primo trattamento approvato per i pazienti con bronchiectasia, nonché il primo inibitore della DPP-1.
Brensocatib agisce su uno dei quattro pilastri del vortice vizioso – il circolo vizioso autoperpetuante di infiammazione, clearance mucociliare alterata, danno strutturale alle vie aeree e infezioni ricorrenti che guidano la progressione della bronchiectasia – inibendo l’attività della serina proteasi dei neutrofili durante lo sviluppo dei neutrofili nel midollo osseo. I neutrofili sono le principali cellule infiammatorie delle vie aeree nella bronchiectasia.
Lo studio di fase III ASPEN ha coinvolto 1.721 partecipanti con bronchiectasie trattati in 391 centri in 35 paesi da novembre 2020 a marzo 2023. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1.680 adulti in un rapporto 1:1:1 e 41 adolescenti in un rapporto 2:2:1) a un trattamento in doppio cieco con brensocatib orale una volta al giorno (10 o 25 mg) o placebo corrispondente per 52 settimane. L’arruolamento degli adulti è stato stratificato per regione geografica, campione di espettorato positivo per Pseudomonas aeruginosa allo screening e numero di riacutizzazioni (2 o ≥3) nei 12 mesi precedenti lo screening.
La popolazione dello studio era ampiamente rappresentativa delle popolazioni dei registri nazionali sulle bronchiectasie, con circa due terzi di sesso femminile, quasi tre quarti di razza bianca e circa un terzo con campioni di espettorato positivi per P. aeruginosa allo screening. Quasi il 30% ha avuto almeno tre riacutizzazioni nei 12 mesi precedenti; il 15,2% aveva una storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva e il 18,7% una storia di asma.
Tra gli endpoint secondari, il tempo alla prima riacutizzazione è stato più lungo con brensocatib (HR 0,81 con 10 mg, P aggiustato = 0,02, e 0,83 con 25 mg, P aggiustato = 0,04). Entrambi i gruppi trattati hanno avuto il 48,5% di pazienti liberi da riacutizzazioni alla settimana 52 contro il 40,3% del gruppo placebo, un vantaggio relativo statisticamente significativo di circa il 20%.
Il gruppo con la dose più alta di brensocatib ha anche mostrato un declino più lento del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1); Le perdite alla settimana 52 sono state di 50 ml con la dose da 10 mg, 24 ml con la dose da 25 mg e 62 ml con placebo (P aggiustato = 0,04 con la dose da 25 mg vs placebo).
L’incidenza di eventi avversi complessivi e gravi è stata simile nei gruppi, ad eccezione di una maggiore incidenza di ipercheratosi con brensocatib (3,0% con 25 mg, 1,4% con 10 mg e 0,7% con placebo), che gli editorialisti sottolineano essere una caratteristica della rara malattia genetica sindrome di Papillon-Lefèvre, in cui la DPP-1 è quasi assente. In particolare, gli eventi avversi correlati alle infezioni non sono stati più comuni con brensocatib, “un risultato importante date le preoccupazioni relative alle infezioni batteriche nei pazienti con bronchiectasie e all’uso di un agente antineutrofilo“, hanno scritto Bell e Grimwood.
Hanno anche evidenziato un’analisi esplorativa in cui entrambi i gruppi di dosaggio di brensocatib sembravano aver avuto un impatto maggiore sulle riacutizzazioni tra i pazienti che avevano avuto un numero inferiore di riacutizzazioni (2 vs ≥3) nei 12 mesi precedenti lo screening, non erano stati ricoverati per una riacutizzazione nei 24 mesi precedenti lo screening, non ricevevano antibiotici a lungo termine al basale e presentavano un FEV1 migliore al basale.
“Questi risultati potrebbero suggerire una maggiore risposta nei pazienti con malattia più lieve e un possibile ruolo futuro nei bambini“, hanno affermato gli editorialisti. “Queste osservazioni giustificano ulteriori valutazioni, in particolare nei bambini (che non sono stati inclusi nello studio ASPEN), e sono necessari studi a lungo termine per determinare se la sicurezza e l’efficacia di brensocatib siano mantenute.“