Da HCP Live
Peter Miller, MD, PhD, Professore Associato di Medicina presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School, sta conducendo una ricerca pionieristica per chiarire il ruolo dell’ematopoiesi clonale (CH) nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), con particolare attenzione alle mutazioni somatiche del gene ASXL1. La BPCO, una malattia polmonare progressiva che causa limitazione del flusso aereo, rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità ed è la quarta causa di morte negli Stati Uniti.
Sebbene le opzioni terapeutiche avanzate abbiano migliorato i risultati nei soggetti con BPCO, la prevenzione e la stratificazione del rischio, sia per l’insorgenza che per la progressione della malattia, rimangono esigenze insoddisfatte. Sono quindi necessari sforzi per definire meglio i fattori che contribuiscono allo sviluppo e alla progressione della BPCO. I fattori patogeni della BPCO, che includono sia la segnalazione immunitaria adattativa che innata e sono caratterizzati da un’infiammazione aumentata, rimangono incompleti. I fattori di rischio per lo sviluppo della BPCO possono essere ampiamente classificati come legati all’età, ambientali e genetici. Il fattore di rischio ambientale più significativo rimane l’esposizione cumulativa al fumo di sigaretta (CS).1 I fattori genetici che contribuiscono allo sviluppo della BPCO sono stati quasi esclusivamente correlati al rischio germinale, inclusi alleli di rischio monogenici, come il deficit di alfa-1 antitripsina, e al contributo al rischio poligenico.
Recenti studi condotti dal Dott. Miller hanno scoperto un’associazione precedentemente sconosciuta tra l’ematopoiesi clonale, caratterizzata da mutazioni somatiche nelle cellule staminali emopoietiche, e un aumento del rischio di sviluppare BPCO, indipendentemente dai fattori di rischio convenzionali come l’esposizione al fumo di sigaretta e le varianti genetiche ereditarie.
L’IC è una condizione molto comune associata all’età: fino al 10% degli individui di età compresa tra 60 e 70 anni presenta grandi cloni mutanti nel sangue periferico. In particolare, le mutazioni di ASXL1, il terzo gene più frequentemente mutato nell’IC, sono state identificate come fattori significativi che contribuiscono alle vie infiammatorie coinvolte nella BPCO. Queste mutazioni di ASXL1 interrompono il normale rimodellamento della cromatina. e regolazione genica, promuovendo le risposte infiammatorie nelle cellule del sangue, in particolare nei macrofagi. I dati preliminari del Dott. Miller suggeriscono fortemente che gli individui che presentano mutazioni di ASXL1 presentino una maggiore suscettibilità alla BPCO.
Per testare rigorosamente e ampliare questi risultati, la proposta del Dott. Miller integra 2 obiettivi globali volti a colmare le lacune critiche nelle attuali conoscenze. In primo luogo, attraverso ampi studi epidemiologici genetici che hanno coinvolto circa 500.000 partecipanti provenienti da importanti biobanche come UK Biobank, TOPMed e Massachusetts General Brigham, la ricerca quantificherà sistematicamente l’associazione tra CH con mutazione ASXL1 e BPCO. Questa analisi individuerà i modificatori genetici, in particolare le varianti geniche infiammatorie, che possono intensificare il rischio di malattia. La ricerca mira inoltre a caratterizzare i diversi fenotipi clinici della BPCO associati alle mutazioni di ASXL1, come la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e specifiche manifestazioni radiologiche dell’enfisema.
In secondo luogo, sfruttando modelli murini all’avanguardia, il team del Dott. Miller confermerà sperimentalmente questi risultati epidemiologici e approfondirà il ruolo meccanicistico delle mutazioni di ASXL1 nel guidare la patogenesi della BPCO. Ingegnerizzando i topi affinché esprimano selettivamente le mutazioni di ASXL1 nelle cellule emopoietiche e successivamente esponendoli al fumo di sigaretta, il team mira a imitare da vicino l’ambiente patologico umano. Analisi dettagliate della gravità dell’enfisema, delle risposte infiammatorie e delle alterazioni cellulari nei tessuti polmonari saranno condotte utilizzando metodologie avanzate come il sequenziamento dell’RNA a singola cellula. Inoltre, il potenziale terapeutico del blocco infiammatorio sarà rigorosamente valutato, offrendo potenzialmente percorsi innovativi per la gestione della BPCO.
Questo approccio di ricerca integrato posiziona in modo unico il lavoro del Dott. Miller all’avanguardia nella medicina polmonare, collegando discipline come ematologia e pneumologia e utilizzando strumenti genetici e genomici all’avanguardia per scoprire nuovi meccanismi infiammatori nella BPCO. I risultati di questo studio sono molto promettenti e potrebbero ridefinire la nostra comprensione della BPCO, migliorando significativamente la previsione del rischio e aprendo la strada a interventi preventivi e terapeutici innovativi.