Commento
Gli endotipi nelle malattie croniche delle vie aeree sono sottogruppi definiti biologicamente — più comunemente eosinofilici/Th2 e neutrofilici/non-Th2 — presenti nell’asma, nella BPCO, nelle bronchiectasie e nella fibrosi cistica, e sono sempre più utilizzati per guidare approcci di medicina di precisione. Nell’asma, gli endotipi più ampiamente riconosciuti sono Tipo 2 (T2)-alto e T2-basso. Questi endotipi vengono identificati tramite biomarcatori come eosinofili ematici, FeNO e profili di citochine nell’espettorato. Nella BPCO, gli endotipi includono: BPCO eosinofilica (definita da elevati eosinofili nel sangue e da una buona risposta ai corticosteroidi inalatori), deficit di alfa-1 antitripsina (un endotipo genetico), alcuni sottotipi neutrofilici o guidati dalla colonizzazione batterica. Questi vengono identificati tramite biomarcatori come la conta degli eosinofili nel sangue e i livelli sierici di alfa-1 antitripsina.
In questo numero di CHEST vengono presentati dati interessanti che mostrano come i pazienti con diagnosi cliniche di quattro diverse malattie delle vie aeree (asma, BPCO, bronchiettasie e fibrosi cistica) si raggruppino in schemi infiammatori neutrofili o eosinofili (alto Th2). Sebbene limitata a un unico centro, la popolazione dello studio rappresenta una coorte reale e rappresentativa di pazienti, con un approccio “pragmatico” che dimostra come le diagnosi cliniche possano riflettere in modo impreciso la biologia sottostante (endotipi), ed evidenzia ulteriormente la necessità di identificare gli endotipi dei pazienti in modo accurato e preciso per determinare i meccanismi della malattia, inclusi i trattamenti nelle malattie delle vie aeree direttamente orientati al processo biologico che ne rappresenta il meccanismo patogenetico. Ad esempio, un trattamento mirato all’infiammazione Th2 è improbabile che offra benefici ai pazienti con condizioni patologiche su base neutrofilica. I clinici comprendono bene la difficoltà nel diagnosticare e distinguere tra malattie delle vie aeree sovrapposte, eccetto nei pazienti con fibrosi cistica diagnosticata tramite metodi genetici e nelle bronchiectasie con caratteristiche tipiche evidenziate alla TC del torace.
Contesto
Esiste una sostanziale sovrapposizione tra le caratteristiche della BPCO, dell’asma, delle bronchiectasie e della fibrosi cistica (FC). Ciascuna è caratterizzata da infiammazione e disfunzione mucociliare.
Domanda di ricerca
Esiste una relazione tra infiammazione e clearance mucociliare nelle patologie respiratorie croniche? È possibile stratificare i pazienti in sottotipi terapeuticamente rilevanti tramite la biologia, anziché le semplici “etichette” delle malattie?
Disegno e metodi dello studio
I pazienti sono stati categorizzati in base alla malattia primaria e alle caratteristiche cliniche registrate. È stato raccolto espettorato spontaneo e sono stati misurati i marcatori infiammatori (elastasi neutrofila e 18 citochine), le proprietà dell’espettorato (contenuto di DNA, mucine, reologia, peso secco) e il microbioma (sequenziamento 16S a lettura lunga). È stato eseguito il clustering K-means e i parametri sono stati confrontati tra e all’interno dei gruppi di malattia. I partecipanti al controllo erano individui che avevano precedentemente fumato ma non presentavano patologie respiratorie.
Risultati
Lo studio ha incluso pazienti con asma (n = 76), BPCO (n = 91), bronchiectasie (n = 54), fibrosi cistica (n = 24) e partecipanti al gruppo di controllo (n = 26). Nove citochine (interferone-γ, IL-4, IL-5, eotassina, eotassina-3, chemiochina regolata dal timo e dall’attivazione, fattore stimolante le colonie di granulociti, frattalchina, IL-22), elastasi neutrofila, peso secco, mucine e parametri reologici dell’espettorato erano significativamente diversi tra i gruppi di malattia e i partecipanti al gruppo di controllo (P < 0,05). Il clustering K-means ha identificato 2 cluster definiti da infiammazione neutrofila o T helper 2 (Th2). Il cluster Th2 era associato a un peso secco e a un contenuto di DNA dell'espettorato inferiori e a un livello più elevato di mucina-5B. I parametri reologici G′, G′′ e G∗ erano significativamente più alti nel gruppo Th2, mentre la tangente dell'angolo di perdita δ era più alta nel gruppo neutrofilo, indicando un rapporto viscoso/elastico più alto (P < 0,05 tutti i confronti). Il cluster neutrofilo era associato a una ridotta diversità alfa (P = 0,04) e a una maggiore presenza di Proteobacteria nel loro microbioma dell'espettorato rispetto al cluster Th2 (P = 0,01). Una maggiore infiammazione neutrofila era presente nella FC e nelle bronchiectasie (il 42% dei pazienti con BPCO e il 46% dei pazienti con asma erano neutrofili contro il 78% delle bronchiectasie e l'87% della FC (P < 0,0001). Entrambi i cluster erano presenti in tutti i gruppi di malattia.
Interpretazione
I nostri risultati indicano che le patologie delle vie aeree presentano proprietà mucose eterogenee. È stato dimostrato che i pazienti si raggruppano in base all’endotipo infiammatorio piuttosto che alla semplice “etichetta” della malattia. La valutazione basata sull’etichetta della malattia può essere agevolata dall’endotipizzazione mediante biomarcatori infiammatori e di clearance mucociliare.
Fonte: https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(25)05121-9/fulltext