Da AJMC
La FDA ha approvato brensocatib (Brinsupri; Insmed) per il trattamento della bronchiectasia non associata a fibrosi cistica, rendendolo sia la prima terapia approvata per questa popolazione di pazienti sia il primo inibitore della dipeptidil peptidasi 1 (DPP1) approvato per il trattamento di una malattia mediata dai neutrofili.
Brensocatib è un inibitore orale reversibile della DPP1 a piccole molecole. Bloccando la DPP1, riduce l’attivazione delle serin proteasi dei neutrofili, che sono fattori chiave dell’infiammazione e del danno tissutale nelle malattie polmonari croniche, come la bronchiectasia.
“Questa approvazione della FDA rappresenta un potenziale cambio di paradigma nel nostro approccio alla bronchiectasia non associata alla fibrosi cistica“, ha dichiarato in una nota Doreen Addrizzo-Harris, M.D., FCCP, Professoressa di Pneumologia, Terapia Intensiva e Medicina del Sonno presso la NYU Grossman School of Medicine, Direttrice del Programma NYU Langone Health per Bronchiectasie e NTM, e ricercatrice ASPEN. “Per la prima volta, disponiamo di un trattamento che agisce direttamente sull’infiammazione neutrofila e affronta la causa principale delle riacutizzazioni delle bronchiectasie. Sulla base della solidità dei dati e dell’impatto che abbiamo riscontrato nei pazienti, credo che questo potrebbe diventare il nuovo standard nella cura delle bronchiectasie non associate alla fibrosi cistica“.
Questa terapia recentemente approvata offre speranza alle circa 50.000 persone negli Stati Uniti affette da questa malattia polmonare cronica, caratterizzata da bronchi permanentemente dilatati a causa di un ciclo di infezione, infiammazione e danno al tessuto polmonare. I pazienti spesso manifestano frequenti esacerbazioni polmonari, che includono tosse cronica, eccessiva produzione di espettorato, mancanza di respiro e ripetute infezioni respiratorie.
Lo studio ASPEN dimostra che Brensocatib riduce le esacerbazioni e preserva la funzionalità polmonare
L’approvazione odierna è stata supportata dai dati dello studio ASPEN (NCT04594369), il più grande studio clinico sulla bronchiectasia condotto fino ad oggi. Lo studio di fase 3, in doppio cieco, ha randomizzato adulti (1:1:1) e adolescenti (2:2:1) a ricevere brensocatib una volta al giorno a 10 mg o 25 mg o placebo.
L’endpoint primario era il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari accertate nell’arco di 52 settimane. Gli endpoint secondari includevano il tempo alla prima riacutizzazione, la percentuale di pazienti rimasti liberi da riacutizzazioni alla settimana 52, le variazioni del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), il tasso annualizzato di riacutizzazioni gravi e le variazioni della qualità della vita.
Lo studio ha arruolato 1721 pazienti, di cui 1680 adulti e 41 adolescenti. Di questi, 583 hanno ricevuto 10 mg di brensocatib, 575 25 mg e 563 placebo. I tassi annualizzati di riacutizzazione polmonare sono stati pari a 1,02 con 10 mg, 1,04 con 25 mg e 1,29 con placebo.
Rispetto al placebo, il rapporto di rischio (RR) è stato pari a 0,79 (IC al 95%, 0,68-0,92; P aggiustato = 0,004) per 10 mg e 0,81 (IC al 95%, 0,69-0,94; P aggiustato = 0,005) per 25 mg.
Brensocatib ha inoltre ridotto significativamente il rischio di prima riacutizzazione rispetto al placebo, con HR pari a 0,81 (IC al 95%, 0,70-0,95; P aggiustato = 0,02) per 10 mg e 0,83 (IC al 95%, 0,70-0,97; P aggiustato = 0,04) per 25 mg. Alla settimana 52, il 48,5% dei pazienti in entrambi i gruppi trattati con brensocatib è rimasto libero da riacutizzazioni, rispetto al 40,3% del gruppo placebo. Il RR per il periodo di assenza di riacutizzazioni è stato pari a 1,20 (IC 95%, 1,06-1,37; P aggiustato = 0,02) per 10 mg e 1,18 (IC 95%, 1,04-1,34; P aggiustato = 0,04) per 25 mg.
Inoltre, alla settimana 52, il FEV1 era diminuito di 50 mL nel gruppo 10 mg, di 24 mL nel gruppo 25 mg e di 62 mL nel gruppo placebo.
Rispetto al placebo, la differenza media dei minimi quadrati nel FEV1 è stata di 11 mL (IC 95%, da -14 a 37; P aggiustato = 0,38) con 10 mg e di 38 mL (IC 95%, da 11 a 65; P aggiustato = 0,04) con 25 mg.
“Il nostro studio ha dimostrato che il trattamento con brensocatib ha portato a un tasso annualizzato di riacutizzazioni inferiore rispetto al placebo nei pazienti con bronchiectasie, e il declino della funzionalità polmonare è stato minore con la dose di brensocatib da 25 mg rispetto al placebo“, hanno concluso gli autori.
Le analisi dei sottogruppi ASPEN confermano l’efficacia in popolazioni chiave
Le analisi dei sottogruppi presentate alla Conferenza Internazionale dell’American Thoracic Society tenutasi a San Francisco lo scorso maggio hanno esaminato più attentamente gli esiti negli adolescenti, nonché gli effetti basati sull’uso di macrolidi di mantenimento e sulla conta degli eosinofili nel sangue.
Negli adolescenti, i tassi annualizzati di riacutizzazione sono stati rispettivamente di 0,35 e 0,64 con 10 mg e 25 mg di brensocatib, contro 0,87 con placebo. Inoltre, il 59% dei pazienti in entrambi i gruppi di dosaggio è rimasto libero da riacutizzazioni contro il 35% con placebo. La funzionalità polmonare, misurata tramite FEV1, è migliorata con entrambe le dosi di brensocatib, mentre è diminuita con il placebo.
La seconda analisi di sottogruppo ha rilevato che brensocatib è risultato efficace indipendentemente dall’uso di macrolidi di mantenimento. Rispetto al placebo, i pazienti trattati con entrambe le dosi hanno manifestato un minor numero di riacutizzazioni e una maggiore probabilità di rimanere liberi da riacutizzazioni.
Infine, nei pazienti con conta basale degli eosinofili ematici sia elevata (≥ 300/mm³) che bassa (< 300/mm³), entrambe le dosi di brensocatib hanno ridotto il tasso di riacutizzazioni, prolungato il tempo alla prima riacutizzazione e aumentato la probabilità di rimanere liberi da riacutizzazioni. La dose da 25 mg, in particolare, ha ridotto il declino della funzionalità polmonare e ha mostrato un miglioramento numerico nel punteggio del dominio dei sintomi respiratori bronchiectasici (QOL-B RSS) alla settimana 52 rispetto al placebo. "È fondamentale comprendere non solo come si è comportato brensocatib nell’intera popolazione ASPEN, ma anche come funziona all’interno dei singoli sottogruppi“, ha affermato in un comunicato stampa James D. Chalmers, MBChB, PhD, ricercatore principale dello studio ASPEN.5 “Queste nuove analisi offrono prove di efficacia e sicurezza costanti in tipologie chiave di pazienti… rafforzando il potenziale di brensocatib come trattamento fondamentale per questa malattia complessa ed eterogenea“.