DA CHEST Physicians
Secondo un recente studio, i pattern genomici nelle cellule immunitarie circolanti, scoperti in pazienti affetti da COVID-19, potrebbero fornire un indizio per invertire l’inesorabile progressione della fibrosi polmonare idiopatica (IPF).
I ricercatori dell’Ubben Center for Pulmonary Fibrosis Research dell’Università della Florida del Sud (USF) hanno recentemente pubblicato i risultati sulle aberrazioni immunitarie convergenti e divergenti nel COVID-19, nella malattia polmonare interstiziale (ILD) post-COVID-19 e nell’IPF.1
Il Direttore dell’Ubben Center, Jose D. Herazo-Maya, MD, Professore Associato e Primario di Pneumologia, Terapia Intensiva e Medicina del Sonno presso l’USF Morsani College of Medicine, è stato l’autore principale dello studio. Da circa 15 anni, lavora per identificare geni nelle cellule immunitarie in grado di predire la mortalità da IPF e aprire nuove strade per salvare vite umane.
“Quando ho iniziato a studiare la fibrosi polmonare idiopatica, il trapianto di polmone era l’unico trattamento in grado di migliorare la sopravvivenza di questi pazienti“, ha affermato. “Anche ora, i farmaci utilizzati per trattare la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) rallentano solo la progressione della malattia e non hanno un reale beneficio comprovato in termini di sopravvivenza“.
La pandemia di COVID-19 ha aggiunto diversi nuovi tasselli a questo puzzle. In uno studio pubblicato nel 2021, il Dott. Herazo-Maya e il suo team hanno scoperto che lo stesso profilo di rischio genomico che prediceva la mortalità nella IPF prediceva anche la mortalità nell’infezione acuta da COVID-19. Nel frattempo, alcuni pazienti sopravvissuti a un’infezione grave da COVID-19 hanno iniziato a sviluppare fibrosi polmonare. Ma a differenza delle forme di fibrosi persistentemente progressive come l’IPF, questa ILD post-COVID migliora in un’ampia percentuale di pazienti. Ciò ha portato il team dell’USF ad ampliare le sue ricerche precedenti.
“L’idea era che se avessimo trovato qualcosa in questi pazienti [con ILD post-COVID] associato alla risoluzione della fibrosi, avremmo potuto applicare questa conoscenza ai pazienti con IPF“, ha affermato la Dott.ssa Herazo-Maya.
Questo ultimo studio ha esaminato le cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti non solo con COVID-19 e IPF, ma anche con ILD post-COVID. I ricercatori sono stati in grado di differenziare ulteriormente i profili predittivi precedentemente identificati per la mortalità da COVID-19. E mentre lo studio precedente si basava sul sequenziamento di RNA in massa, questa volta i ricercatori hanno esaminato la fonte cellulare delle differenze di espressione genica attraverso il sequenziamento di RNA a singola cellula.
Hanno scoperto che il COVID-19 era caratterizzato da uno squilibrio genomico: un aumento della firma genica a sette geni nelle cellule mieloidi soppressive (MDSC) CD14+HLA-DR-/low monocytic myeloid-derived suppressive cells) e una ridotta espressione di 43 geni nelle popolazioni di sottogruppi di cellule T. Un andamento opposto è stato osservato nei pazienti con ILD post-COVID, indicativo di una risposta immunitaria in ripresa; mentre nei pazienti con IPF, la risposta delle cellule T è rimasta persistentemente bassa.
“Riteniamo che lo stato HLA-DR-/low nelle MDSC COVID-19 sopprima la risposta delle cellule T, creando uno stato di paralisi immunitaria. Nel COVID-19 e nella IPF, probabilmente favorisce la fibrosi polmonare“, ha affermato il Dott. Herazo-Maya. “Abbiamo ipotizzato – e avremo bisogno di studi futuri per verificarlo – che nella IPF, questi stimoli patogeni persistano per tutto il corso della malattia, consentendo alla risposta delle cellule T di rimanere soppressa. Nel COVID-19, la risposta è acuta e scompare con la scomparsa del virus. Ma, nella IPF, sembra essere ripetuta e cronica.”
La IPF ha in genere una prognosi sfavorevole inferiore ai 10 anni sulla base di studi epidemiologici, ma permane eterogeneità nei tempi di sopravvivenza nella vita reale; Forse a causa della diversità degli endofenotipi o addirittura di diagnosi errate. Studi come questo, in cui i ricercatori stanno cercando di identificare endofenotipi e altri marcatori di progressione della fibrosi, possono aiutare i medici a personalizzare la gestione per i singoli pazienti e a fare chiarezza in presenza di così tante incertezze.
Ulteriori ricerche sono in corso per comprendere i meccanismi funzionali di alcuni geni utilizzando modelli murini knock-out e knock-in, ha affermato il Dott. Herazo-Maya. Altri studi potrebbero derivare dalle domande di follow-up che gli frullano per la testa: se si rimuovono o si modulano le MDSC HLA-DR-/low, ciò porterà a un miglioramento delle risposte delle cellule T o alla possibile risoluzione della fibrosi? In tal caso, come si rimuovono le cellule: filtrandole dal sangue o bloccandole con nuovi farmaci?
E forse, alcune di queste conoscenze possono essere applicate ad altre malattie associate al danno delle cellule epiteliali alveolari: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), danno polmonare indotto dallo svapo, infezioni respiratorie gravi come l’influenza o il virus respiratorio sinciziale, o anche a qualcosa che al momento non è sotto i riflettori?
“Molte di queste malattie condividono percorsi di attivazione immunitaria simili“, ha affermato la Dott.ssa Herazo-Maya. “È quando si interviene che si può fare la differenza nel lungo periodo. Credo che la chiave sia l’identificazione precoce di questi cambiamenti nel sistema immunitario e nell’espressione genica: bloccarli o ripristinarli e, si spera, questo porti a risultati migliori. Speriamo che, se mai dovessimo avere un’altra pandemia, saremo preparati con ricerche migliori e pronti a curare questi pazienti in modo diverso“.